Temat jest trudny – jego zrozumienie wymaga bowiem znajomości mechanizmów molekularnych. Postaram się maksymalnie uprościć te zagadnienia z nadzieją, że chociaż część z zawartych w tym poście informacji będzie do przełknięcia.
Wielotorbielowatość nerek (PKD) wciąż pozostaje chorobą dość tajemniczą a mechanizm powstawania torbieli w nerkach jest skomplikowany i wieloczynnikowy, związany nie tylko z mutacjami genów kodujących białka o nazwie policystyny (pierwsza i druga). Według aktualnej wiedzy wszystkie postacie wielotorbielowatości zaliczane są do grupy chorób określanych mianem „cyliopatii”, czyli tłumacząc na polski, ich pierwotną przyczyną jest nieprawidłowa funkcja struktur rzęskowych znajdujących się na wierzchołku komórek. W przypadku PKD zaburzona jest także funkcja centrosomów – struktur zaangażowanych w podziały komórkowe (być może pamiętacie z lekcji biologii jak przebiega podział komórki i co to jest wrzeciono kariokinetryczne, centrosomy tworzą właśnie bieguny tego wrzeciona i odciągają bliźniacze chromosomy do przeciwległych wierzchołków komórki) oraz szlaku sygnalizacyjnego Wnt – odpowiedzialnego w skrócie za regulację procesów różnicowania, polaryzacji, migracji i podziałów komórkowych.
Rzęski, o których mówimy, znajdują się na szczycie komórek kanalików nerkowych i skierowane są do światła kanalika. W normalnych warunkach są nieruchome i pełnią funkcję mechanoreceptorów – ich odginanie przez przepływający mocz uruchamia szlaki sygnalizacyjne skutkujące zwiększeniem stężeniem wapnia śródkomórkowego (zmiany ładunków elektrycznych wynikające z wahania poziomów poszczególnych jonów warunkują transmisję sygnału i przekazywanie informacji na poziomie komórkowym).
W komórkach z wadą nie dochodzi do prawidłowej transmisji sygnału (brakuje jednego elementu tej układanki, którym jest właśnie prawidłowo funkcjonująca policystyna) i ilość jonów wapnia w komórce nie wzrasta. Transdukcja sygnału jest zaburzona.
Co więcej – w warunkach fizjologicznych policystyny 1 i 2 są białkami hamującymi wzrost i podziały komórek. Zmutowana policystyna 1 powoduje zaś za wzrost i randomowe różnicowanie się komórek, jednocześnie upośledzając apoptozę (programowaną, samobójczą śmierć komórek).
Powstają liczne twory pseudokanalikowe, formujące cysty. Cysty z czasem rosną i zaczynają uciskać na prawidłowe struktury nerki, prowadząc finalnie do ich zniszczenia i rozwoju przewlekłej choroby nerek. Czas wystąpienia niewydolności nerek jest różny w zależności od rodzaju mutacji.
Autosomalna dominująca forma PKD (ADPKD) najczęściej dotyka koty perskie i rasy z nimi spokrewnione. Związana jest ona z mutacjami genu dla policystyny 1 i/lub 2. (PKD-1, PKD-2: rzadsza forma, występuje w około 15% przypadków PKD).
Istnieje możliwość wczesnego wykrycia nosicielstwa poprzez wykonanie testów genetycznych. Jednak i inne, niedostępne do komercyjnej diagnostyki mutacje, mogą warunkować rozwój choroby. Dlatego też podstawowym narzędziem kontroli jest badanie ultrasonograficzne, które powinno być wykonywane w szczególności do przesiewowego monitoringu pacjentów negatywnych w testach genetycznych a należących do ras wysokiego ryzyka.
Wiek rozpoznania wielotorbielowatości, ciężkość jej przebiegu i obecność powikłań pozanerkowych zależy od rodzaju mutacji: PKD-2 charakteryzuje wolniejszy progres choroby. Mutacja w PKD-1 prowadzi do zaburzenia powstawania fibrocystyny, wobec tego torbiele mogą tworzyć się także w innych narządach, np. w wątrobie. Jako ciekawostkę dodam, że u ludzi choroba dziedziczy się autosomalnie recesywnie.
Skoro jest to choroba o podłożu genetycznym – czy istnieją metody jej leczenia?
Otóż tak. Dzięki licznym badaniom wiemy coraz więcej na temat jej patomechanizmu – a zatem znamy potencjalne punkty uchwytu dla terapii.
W płynie torbieli nerkowych wykazano na przykład zwiększone stężenie cAMP (cykliczny adenozynomonofosforan), białka uczestniczącego w licznych procesach biochemicznych warunkujących transdukcję sygnałów w obrębie komórki. Ponieważ komórki cyst wykazują zwiększoną ilość receptorów obsługiwanych tym szlakiem a uwarunkowanych działaniem hormonu antydiuretycznego (wazopresyna) logicznym stało się, że blokada tych połączeń może skutkować zahamowaniem wzrostu nowych torbieli. I tak zarówno w badaniach doświadczalnych jak i klinicznych wykazano znaczące spowolnienie wzrostu torbieli po zastosowaniu leków z grupy waptanów (tolwaptan), czyli antagonistów receptora dla wazopresyny (V2). Dodać należy, że lek ten nie hamuje wzrostu torbieli w innych narządach, gdyż nie posiadają one receptorów V2.
Aktualnie waptany są jedynymi lekami zarejestrowanymi do leczenia PKD.
Innym punktem potencjalnego uchwytu leków spowalniających rozrost torbieli jest receptor somatostatynowy (SST2) – jego pobudzenie skutkuje spadkiem stężenia cAMP wewnątrz płynu torbieli, co spowalnia jej wzrost. Analogi receptora SST2 (oktreotyd, lanreotyd) są aktualnie na etapie badań.
Triptolide jest związkiem izolowanym z ziół określanych jako Thunder God Vine (stosowanych w chińskiej medycynie ludowej). Wiąże się on z policystyną 2 indukując uwalnianie Ca2+ ze śródkomórkowych depozytów. Z kolei wzrost stężenia śródkomórkowego Ca2+ hamując aktywność cyklazy adenylanowej, ogranicza powstawanie cAMP, przez co dochodzi do zahamowania cystogenezy (procesu wzrostu i fromowania cyst). Taki efekt wykazano w doświadczalnych modelach torbielowatości nerek.
Metformina (inhibitor kinazy białek aktywowanych przez AMP) prowadzi do zahamowania kanału CFTR i szlaku sygnalizacyjnego mTOR. Badania wykazały, że farmakokinetyka leku u kotów jest podobna do opisanej u ludzi: lek jest dość wolno wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając najwyższe stężenie we krwi po około 1-3 godzinach od podania. Biodostępność na czczo waha się w przedziale 50-60%. Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej głównie drogą nerek, stąd wymagana jest modyfikacja dawki w stanach upośledzenia funkcji wydalniczej. Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania metforminy.
Również glikozydy nasercowe (digoksyna, oubaina) oraz diuretyki pętlowe wykazują antycystogenne działanie, wpływając odpowiednio na kontransportery jonowe zlokalizowane na podstawno-bocznym biegunie komórek cewek nerkowych. Są jednak obciążone licznymi efetami ubocznymi.
Przez wprowadzenie do terapii torbielowatości nowych generacji leków oraz dzięki licznym badaniom na modelach esksperymentalnych i zwierzęcych pojawiła się nadzieja skutecznego zwalczania cystogenezy. Leczenie wydaje się być skuteczne szczególnie we wczesnym stadium choroby, kiedy nie doszło jeszcze do dużego zniszczenia miąższu nerek. Dlatego też wczesne wykrycie i monitoring zwierząt potencjalnie narażonych jak i prace hodowlane mające na celu eliminację zwierząt nosicieli z rozrodu odgrywają kluczową rolę w spadku zachorowalności na PKD oraz w opiece nad cała populacją.